元兴元年十二月二十二日，汉和帝在洛阳的章德前殿去世，时年二十七岁，刘肇驾崩后，他出生仅一百余日的儿子刘隆继位，次年改元延平，是为汉殇帝。按照传统，继承皇位的应是汉和帝的长子刘胜，但刘胜自幼生有怪病并且多年不愈，汉和帝皇后邓绥认为他不适合做皇帝，于是便立刘隆为皇帝，邓绥也进升为太后并开始临朝听政，但是八月初六日，仅当了221天皇帝的刘隆便悄然离世。刘隆去世的当天，太后邓绥与其兄车骑将军邓骘决定立刘祜为帝，是为安帝。
13岁的汉安帝刘祜继位后，邓太后和外戚邓骘依靠宦官鄛乡侯郑众和尚方令蔡伦继续把持朝政，朝臣见朝政被外戚和宦官掌握，于是便密集了一批对此同样不满的官僚士大夫，准备发动政变，想要杀死邓骘、郑众和蔡伦，废黜邓太后和汉安帝，再另立平原王刘胜为帝，但是消息不慎走漏，邓太后先发制人，镇压了叛乱。外戚邓氏掌权后，不知是不是因为当年窦氏的榜样做的太好还是什么，邓氏一族倒相对好了不少，比如太后的弟弟——越骑校尉邓康，他劝姐姐退居深宫，不再干预政事，但邓太后仍然固执己见，邓康见太后不纳谏就称病不朝，邓太后一怒之下，将邓康免官，并开除了邓康的族籍。后来，邓太后以立安帝定策之功奖励有关官员，其中邓骘就被增封了三千户食邑，但邓氏兄弟却辞让不受，以至于使者来时都躲起来，最后只好作罢。而在平时邓氏兄弟也是小心谨慎，奉公守法，勤劳王事。
建光元年邓太后去世，汉安帝终于开始亲政，其实汉安帝早就不满受制于邓太后，邓太后死后不久，有几个以前受过太后惩罚的官人就诬告太后兄弟邓悝、邓弘、邓闾曾经准备阴谋废除汉安帝，并立平原王为帝。这一诬告正中汉安帝下怀，邓悝等被判为谋反罪处死，邓骘因不知情，被免官归郡，受郡县官吏的逼迫而死。之后，汉安帝又开始重用宦官，他先封宦官江京为都乡侯，又封宦官李闰为雍乡侯，而汉安帝乳母王圣及其女儿伯荣更加受到宠爱，这些宦官不但贪污受贿生活奢侈，还胆敢干预政事，可以说是无恶不作。以杨震为代表的朝臣见到这些宦官无法无天，便多次上疏要求汉安帝约束和惩戒飞扬跋扈的宦官，但汉安帝总是置之不理，而被揭发的宦官们则乘机诬告，最终杨震被迫自杀。
延光二年，西部传求消息，之前降服于南匈奴的北匈奴部众20多万人发生了叛变，这些北匈奴被汉朝的大军围剿后，竟然和车师联兵，进攻河西四郡。此时，大臣们都主张放弃西域，退回玉门关内，只有从边疆回京城汇报情况的敦煌太守张当力排众议，廷尉陈忠也认为西域归属汉朝已久，轻易放弃就会失去人心，不如在敦煌置校尉，增加河西四郡的兵力以抵御匈奴的侵扰。汉安帝采纳了张当、陈忠的意见，并派班超之子班勇为西域长史，并率领500士兵出屯柳中城，班勇到西域后，依靠河西四郡和西域属国的军事支援，击退匈奴，降服车师，使中原和西域的交通再次畅通。
到了延光三年，京城洛阳和23个郡国全都发生了地震，又有36个郡国发了大水，下了冰雹，人民顿时困苦不堪。延光四年，汉安帝携同阎皇后和贵戚南下游玩，三月病死于途中，终年三十二岁，同年安帝葬于恭陵，庙号恭宗，谥号孝安皇帝。汉安帝死后，太后阎姬想长久独揽朝政，就准备图谋立个幼年的皇帝，她与兄弟阎显等人在宫中定下计谋，拥立汉章帝之孙、济北惠王刘寿之子北乡侯刘懿为皇帝。延光四年十月二十七日，刘懿去世，外戚阎显便与宦官江京等奏请太后阎姬秘不发丧，并征调济北王和河间王的王子。
被废为济阴王的原太子刘保得知消息后，他命人把宫门紧闭，并屯兵自守。延光四年十一月初四日晚上，济北王和河间王王子还没有来到京城，中黄门孙程等十九名宦官就先发制人合力斩杀了江京等人，之后又迎立刘保继位。汉顺帝继位后将阎显、阎景、阎晏兄弟及其党羽全部诛杀，又把太后阎姬迁到离宫居住，其家属迁往比景县。孙程等十九位宦官也因为拥立刘保有功全部被封为侯，由于汉顺帝的皇位是靠宦官得来的，所以顺帝便将大权交给宦官，后来宦官又与外戚梁氏勾结，国家渐渐衰落。
建康元年八月初六日，汉顺帝刘保在玉堂前殿去世，时年三十岁，汉顺帝死后，其子刘炳继位。汉冲帝即位后，外戚梁氏把持朝政，梁妠的哥哥大将军梁冀飞扬跋扈，朝廷腐败，民不聊生。永憙元年，汉冲帝崩于玉堂前殿，年仅三岁。冲帝死后，梁太后与梁冀又立刘缵为帝，本初元年，刘缵因称梁冀为“跋扈将军”而被梁冀毒死，谥号孝质皇帝，年仅九岁。汉质帝刘缵死后，中常侍曹腾亲访梁冀，表示支持刘志为帝，于是大将军梁冀持节迎立蠡吾侯刘志入南宫即皇帝位，15岁的刘志登基后，梁太后仍然临朝听政，外戚梁冀则掌握大权，宦官曹腾与长乐太仆州辅等七人，因定策有功，都封为亭侯。
刘叔虽然神通广大，但是自己和刘志已经差了不知多少辈，只是作为刘秀，作为后汉的开创者，他还是希望大汉可以再中兴一次，因为此时大汉已经是小民贫困，多不养子，繁重的人头税让百姓是苦不堪言，他们养不起孩子，只能把新生儿杀掉，因为此时法律规定父母杀孩子是免罪的。于是他便掐算一番，卦象上只有一个意思，尽人事，听天命；延熹元年，天上出现了日食现象，太史令陈授说“日食之因在于大将军梁冀”。梁冀知道后就处死了他。太史令是皇帝的近臣，梁冀竟不问刘志就随意将太史令处死了，这让刘志非常愤怒。
延熹二年，刘志收到下属的一封密信，信上写着“日食既出梁冀亡，和帝郑众是榜样”，刘志先是一愣，突然明白了过来，这是一句谶语，当年光武帝就推崇图谶，没想到今日在我身上了。于是刘志下定决心要除掉梁冀，这一日他借口上厕所，让宦官唐衡随从自己服侍；进了厕所后，刘志压低声音问唐衡：“你知道咱们周围的人里，有谁跟梁冀不和的吗？”唐衡回复刘志道：“中常侍单超、徐璜、具瑗、左悺，私下里都对梁冀十分不满。”于是刘志又把单超和左悺叫到自己的密室里，刘志对他们说：“大将军梁冀把持朝政，内宫和外朝都被梁冀的人控制着，朝中的大臣都是梁冀的人，我想除掉他们，你们看怎么样？”单超和左悺回答说：“梁冀是国之奸贼，早该除掉了。只是我们这些人没什么智谋，不知道陛下的想法到底是什么？”刘志说：“我的意思已经很明确了，你们谋划一下把梁氏消灭的计策。”单超说：“如果陛下真的要灭梁氏，其实也并不难，我们怕就怕陛下中途又犹豫不决。”刘志说：“梁冀就是个国贼，理应消灭，没有什么可以犹豫的了！”于是又召了具瑷和徐璜来，刘志用牙咬破了单超的手臂，六个人歃血为盟，共谋灭梁大计。