系统治疗的不良反应是医生和患者常关注的问题。然而，系统性应用抗生素治疗痤疮罕见严重不良反应。使用任何抗生素时，都可能发生**念珠菌病和药疹。
每种四环素类药物的不良反应各有不同。四环素类药物可有光敏性，多西环素较米诺环素更易致光敏。多西环素与胃肠紊乱相关性更大，且高剂量与更易出现症状。米诺环素与耳鸣、眩晕、皮肤/黏膜/牙齿色素沉着相关。米诺环素色素沉着在高剂量、长时间应用者更为常见。多西环素主要由肝脏代谢，对大多数肾功能损害患者是安全的。但与其它四环素类相比，米诺环素有更严重的不良反应报告（8.8 例/10 万患者年）。与米诺环素相关的罕见严重不良反应包括自身免疫性疾病，如伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）、药物性狼疮及其他超敏反应。最后，假性脑瘤是与四环素类抗生素有关的罕见表现。
TMP/SMX 的不良反应包括肠胃不适、光敏和药疹。应用此药后已观察到多种皮肤反应，最严重者为 Stevens-Johnson 综合征及中毒性表皮坏死松解症。这些严重皮疹更常见于 HIV 感染患者，其相对风险度各有不同，但仍为罕见事件，有研究显示原始相对风险值为 172。TMP/SMX 还可发生造血系统疾病，包括严重的血恶液质，如中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血及血小板减少，虽然这些不良事件罕见，但长期接受治疗的患者应定期监测全血细胞计数。亦有报告因有呼吸超敏反应而用此药后的暴发性坏死型肝炎病例。TMP/SMX 与甲氨蝶呤（MTX）同时使用可与严重毒性相关。
大环内酯类抗生素最常见胃肠道功能紊乱。与阿奇霉素相比，红霉素更易发生腹泻、恶心和腹部不适。已报道大环内酯类引起心脏传导异常，而很少有肝毒性。大环内酯类抗生素可减少环孢素代谢。阿奇霉素与皮肤过敏反应有关。
青霉素和头孢菌素最常见超敏反应，从轻度药疹到过敏症，肠胃功能紊乱亦常见，后者包括恶心、腹泻和腹胀等不适。
当开具系统性抗生素时，细菌耐药仍是一个大问题。美国疾病控制和预防中心（CDC）已强调了抗生素的管理工作，以促进抗生素的合理应用，使患者在正确的时间接受正确剂量、正确疗程和正确种类的抗生素治疗。要尽量把抗生素的应用缩短，最好是 3-4 个月，可通过联合维 A 酸类或维 A 酸类/过氧化苯甲酰而实现。虽然限制系统性抗生素的使用是必要的，但本工作组一致认为，确有部分患者的使用其它疗法不合适，因此也许需要在使用外用药物时，进行更长疗程的抗生素治疗。对这些患者应坚持随访和重新评估，以尽可能缩短使用抗生素的周期。强烈不建议单用口服抗生素治疗。外用维持方案的重要性再强调也不为过。系统性抗生素停用后，局部治疗可继续获得数月的疗效。本工作组一致同意，这样的维持治疗方案对减少耐药是非常重要的措施。其他限制抗生素使用的尝试基于不同的推荐剂量，如冲击剂量和亚抑菌剂量。尚无其它剂量选择稳定、可靠地优于标准剂量。
最后，现亟待限制系统性抗生素的使用，因有报道炎症性肠病、咽炎、艰难梭菌感染和念珠菌性外阴**炎的诱发与之相关。
激素性药物
复方口服避孕药物（COCs）含雌激素及孕酮成分，早至 1960 年，美国 FDA 即批准 COCs 用于避孕。COCs 通过抑制促性腺激素释放激素、卵泡刺激素及黄体生成素而阻止排卵及妊娠。针对痤疮治疗的推荐激素类药物见表Ⅶ，推荐强度见表Ⅲ。WHO 推荐的 COC 适用范围见表Ⅷ。
表Ⅶ.激素性药物的推荐
表Ⅷ. WHO 推荐的 COC 适用范围
自 1960 年以来 COCs 不断发展，从一代孕激素如雌烷类（如炔诺酮、双醋炔诺醇），到二代孕激素（包括 D-甲炔诺酮或左旋甲炔诺酮、诺孕酯），这些孕激素统称为甾烷。第三代孕激素包括雄激素作用较弱的甾烷孕激素，如去氧孕酮（妈福隆）和孕二烯酮。前三代孕激素均衍生自睾酮，故有雄激素作用。第四代孕激素并非衍生自睾酮，这包括抗雄激素孕酮——屈螺酮等。
美国 FDA 迄今批准了 4 种用于痤疮治疗的 COCs：乙炔雌二醇/诺孕酯、乙炔雌二醇/醋炔诺酮/富马酸铁、乙炔雌二醇/屈螺酮、乙炔雌二醇/屈螺酮/左甲基四氢叶酸盐，其治疗痤疮的原理是抗雄激素作用——在卵巢水平降低雄激素，提高性激素结合球蛋白水平以结合更多的游离睾酮，从而使睾酮不能结合及激活雄激素受体。此外，COCs 可减少 5α-还原酶活性并阻断雄激素受体。
多项随机对照试验评估了 COCs 对痤疮的疗效。COCs 可明显减少痤疮粉刺及炎症性皮损数目，但很难确定何种 COC 始终优于（若有的话）其它种类。2012 年，一项 Cochrane Meta 分析评估了避孕药治疗痤疮的 31 项试验，共计 12579 名女性。其中 9 项研究做了 COC 和安慰剂对照，所有 COCs 均能很好地减少痤疮。这 9 项研究涉及的药物包括：D-甲炔诺酮、醋炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮、地诺孕素及醋酸氯地孕酮。其中 17 项研究对比了两种 COCs，但根据配方或剂量分析，未发现彼此有作用差异。仅一项小型研究对比了 COC 与一种抗生素的作用，痤疮患者自评改善情况无显著差异。
最近有研究评估了屈螺酮 3 mg/乙炔雌二醇 20 μg 复方制剂治疗躯干部寻常痤疮的效果，结果显示相比于安慰剂，该药物可以明显减少非炎症性皮损、炎症性皮损及各种痤疮皮损的总数。
必须权衡 COCs 使用与不使用的风险，当用于避孕时，应与妊娠风险进行权衡；若仅用于痤疮，则与痤疮风险进行对比。应谨记的是，所有 FDA 指定用于痤疮的 COCs，均批准用于有避孕需要的女性痤疮患者。